В возрасте 8 лет Спирс поступила в нью-йоркскую школу профессионального сценического искусства. Также она приняла участие в бродвейском мюзикле «Безжалостная!» и других постановках. В 11 лет Спирс прошла кастинг в Клуб Микки Мауса, в котором участвовала до самого конца и в котором демонстрировала в основном певческие способности.

Первая серьезная роль для Спирс — фильм 2002 года Перекрестки. Она сыграла Люси, выпускницу школы, которая решает найти свою мать в Аризоне и отправляется в поездку с двумя подругами, которые едут в Калифорнию. И фильм, и актерские способности Спирс получили массу негативной критики со стороны прессы. Сборы в мире составили около 60 млн долларов. Спирс получила премию Razzie Award в номинациях «Худшая актриса» и «Худшая песня из фильма» за «I’m Not a Girl, Not Yet a Woman». Однако критики признали, что актерские способности Спирс были несравненно лучше ее коллег по сцене Мерайи Кери и Мэнди Мур. Спирс сыграла эпизодическую роль в фильмах «Остин Пауерс: Голдмембер» и «Воля случая».

В конце 1999 года Спирс появилась в ситкоме канала ABC «Сабрина - маленькая ведьма», где исполнила песню «(You Drive Me) Crazy». Позже она вела программу Saturday Night Live, а в 2000, 2002 и 2003 годах была музыкальным гостем той же программы. В интервью телеканалу CNN, отвечая на вопрос ведущего о войне в Ираке, Спирс заявила: «Честно говоря, я думаю, что мы должны доверять нашему президенту в каждом решении, которое он принимает, поддерживать его и верить в него». Отснятый материал впоследствии появился в документальном фильме Майкла Мура «Фаренгейт 9/11».

В 2006 году Спирс сыграла еще одну эпизодическую роль в сериале Уилл и Грейс (эпизод «Buy, Buy Baby»). В 2007 году Спирс появилась в реалити-шоу канала E! Sunset Tan.